一文读懂 黑色素瘤的（新）基本功能治疗

葡萄牙病症理审计师研究工作所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（最初）专门设计外科疗程展开了系统简要，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于卵巢癌，其发病症百余人仍大幅度增长，目前 IIa-c 期和 III 期病症征的 5 年适应环境百余人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症征的 1 年适应环境百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症征，疗程仍是外科疗程的基石，但无论如何改进术式，仅仅换用疗程都很难进一步更很低适应环境百余人，必须借助专门设计外科疗程意图。

系统靶向外科疗程和免疫系统疗法已被得出结论有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除卵巢癌的系统性 II/III 期病症理试验，以风险评估（最初）专门设计外科疗程对很低风险卵巢癌的。

专门设计外科疗程

专门设计外科疗程的病症理试验主要集中会在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的病症征，部分病症理试验针对很低风险 II 期病症征或 IV 期病症征。外科疗程方式仅限于化疗、免疫系统外科疗程、酪氨酸、接种、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 酶抑制剂（简述图 1）。

图 1 卵巢癌系统外科疗程的发展

1． 化疗

尽管反应百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性卵巢癌的标准外科疗程方案，中会位适应环境为 5.6～11 月初。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫系统外科疗程

免疫系统疗法是通过激活病症征神经系统、增强免疫系统接收者来对抑止乳腺癌，运用发展前景更佳。由于卵巢癌是免疫系统原性超强的乳腺癌之一，近数十年该领域研究工作尤其， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被批复使用专门设计外科疗程，2011 年开始免疫系统高级别酶抑制剂逐渐兴起，这些免疫系统疗法有更很低的反应百余人、更长的无病症适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 外科疗程后半期卵巢癌的效果未有得到得出结论，FDA 批复 IFNa 使用专门设计外科疗程是基于 1995 美国东北部协作组的一项随机对应 试验（RCT），该试验看出很低药物 IFNa 必需缩减无病症情恶化适应环境（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量比较较小（n = 280）且研究工作看出药物神经毒素很强。不久的 RCTs 和其他研究工作都未能得出结论 IFNa 能缩减远期无转移适应环境（DMFS）和 OS。

该药物普遍存在异议的另一个原因就是其相当严重的神经毒素作用相当严重降低了病症征的适应环境运动速度。今后研究工作应致力于识别受益于 IFN 外科疗程的亚组这群人，以避免无获益这群人接纳故意的外科疗程。目前发现染剂（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡型病症征的 RFS 和 DMFS。

表 1 将要展开或未进行时的很低风险卵巢癌专门设计外科疗程的 III 期病症理试验

1NCT01502696分期T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b对应辨别性研究工作绕道OS, RFS, QoL, 神经毒素静止状态R进行时星期20202NCT01274338分期

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹单抑止

对应1年很低药物整合IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止状态

C

进行时星期

2018

3

NCT00636168

分期

III

样本量

951

执行

3 年伊匹单抑止

对应

疗效

绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止状态

F

进行时星期

2015

4

NCT02506153

分期

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母单抑止

对应

1 年很低药物整合 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止状态

R

进行时星期

2020

5NCT02362594分期

III

样本量

900

执行

1 年帕母单抑止

对应

疗效

绕道

OS, RFS

静止状态

R

进行时星期

2023

6

NCT02388906

分期

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹单抑止和疗效意味着纳武单抑止

对应

1 年纳武单抑止和疗效意味着伊匹单抑止

绕道

OS, RFS

静止状态

C

进行时星期

2019

7

NCT01667419

分期

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

对应

疗效

绕道

OS, RFS, QoL, 可靠性

静止状态

C

进行时星期

2020

8

NCT01682083

分期

III

样本量

852

执行

1 年达艾利尼或曲美替尼

对应

疗效

绕道

OS, RFS, 可靠性

静止状态

C

进行时星期

2018

备注

R-召募，C-关闭，F-进行时，PEG-染剂化，IFN-酪氨酸，

OS-总适应环境，RFS-无病症情恶化适应环境，QoL-适应环境外科疗程

2) 接种

卵巢癌接种可诱导一般来说的免疫系统反应以阻止转移。卵巢癌细胞膜表达多种不同的系统性抑止原，最理想的接种是能包含所有系统性抑止原供抑止原递呈细胞膜（APC）识别并诱导充份的免疫系统接收者。中会期抑止原关联性和诱导的免疫系统抑制比较较弱，此时接种也许能够地造就作用。

并用自染色质激发的接种是典型的个体化外科疗程，但制备这些接种足足很长，这给同种同义接种的运用留下了空间。既往病症理试验看出目前的同种同义接种的欠佳，有些甚至也许毒害，而自体接种发展前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等并用自体树突状细胞膜（DC）外科疗程 III/IV 期术后病症征，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 病症征无病症适应环境且超过 50% 的病症征生存。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

细胞膜神经毒素 T 细胞膜系统性抑止原 4（CTLA-4）是免疫系统高级别细胞因子酶抑制剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞膜功能，进而巩固病症征自身的免疫系统反应。伊匹单抑止可以阻绝 CTLA-4 作用，促使 T 细胞膜重置和增殖。病症理医师需要警惕伊匹单抑止的副作用，最常见于的高血压仅限于腹泻、结肠炎、内分泌系统依赖性（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 原则上看出伊匹单抑止特别是在更很低 III-IV 期病症征中会位 OS，28.5% 的病症征营养不良得到了控制。因此欧洲药品监理（EMA）于 2011 年批复伊匹单抑止使用 III 和 IV 期不能切除卵巢癌病症征的外科疗程。目前有数项病症理试验仍在展开，以研究工作不同药物伊匹单抑止针对不同分期病症征的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

程序性失踪蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共抑制细胞因子。正常组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必需抑制以致于的免疫系统接收者，维持免疫系统耐受。卵巢癌细胞膜表达 PD-L1 必需抑制 T 细胞膜重置和增殖，抑止 PD-1 抑止体必需阻绝这一作用。

相比伊匹单抑止，抑止 PD-1 抑止体的副作用较少发生但神经毒素相当，主要的副作用仅限于腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌营养不良、非典型、肾功能减退以及溃疡、瘙痒症等毛发神经毒素反应。

2015 年 EMA 批复抑止 PD-1 抑止体纳武单抑止和帕母单抑止使用外科疗程不能切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 批复牵头运用纳武单抑止和伊匹单抑止外科疗程后半期卵巢癌。研究工作得出结论纳武单抑止特别是在更很低 BRAF 野生型病症征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项系统性病症理试验比较抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体使用可切除后半期卵巢癌病症征的，目前试验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 酶抑制剂

约 50% 的卵巢癌病症征普遍存在 BRAF 基因突变，基因突变与夏季时有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原重置蛋白激酶（MAPK）路中会在细胞膜增殖中会造就重要作用，而 MEK 是 MAPK 路中会下游的酪氨酸激酶。

研究工作看出 BRAF 酶抑制剂威罗菲尼和达艾利尼必需所致 III-IV 期 BRAF 基因突变的病症征激发排斥的接收者，但 6～8 月初后病症征不会出现耐药和营养不良进展，这种耐药部分是由于 BRAF 再次激活或 MEK 基因突变（简述图 2）。

牵头运用 BRAF 酶抑制剂和 MEK 酶抑制剂必需缩减 PFS 和 OS，增加反应百余人。常见于的药物依赖性仅限于关节痛、疲累、脱发、白痴和腹泻，BRAF 酶抑制剂还能所致肤损害，如溃疡、远红外线、以致于角化，甚至毛发。

图 2 BRAF 酶抑制剂发生耐药的原理

最初专门设计外科疗程

最初专门设计外科疗程不仅能改善实体的预后，还能更很低疗程切除百余人和发散控制百余人，其必需通过监测反应和术后病症理展开风险评估，对最初专门设计外科疗程不接收者的病症征可以替换成更合适的执行。很低风险卵巢癌的最初专门设计外科疗程还处在中会期阶段，以免疫系统外科疗程为主，仅限于酪氨酸、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 酶抑制剂、T-VEC，系统性病症理试验仍在展开中会。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被批复使用外科疗程后半期卵巢癌。T-VEC 必需在细胞膜中会复制并刺激这些细胞膜激发巨噬细胞膜-细胞因子膜集落刺激系数（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）专门设计外科疗程在后半期卵巢癌的更佳引起了尤其的瞩目，大家都在翘首期待 III 期病症理试验的验证结果，鉴于前期试验辨别到的不良意外事件相当严重影响病症征生活运动速度，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境运动速度的风险评估。

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编辑： 汪宇慧